La serie comienza con la llegada de Penny, aspirante a
actriz, al apartamento vecino que comparten Sheldon y Leonard, dos físicos, que
trabajan en el Instituto Tecnológico de California (Caltech). Leonard se
enamora desde el primer momento de Penny.
La serie contiene una gran cantidad de situaciones muy cómicas y referencias a principios y teorías físicas auténticas, aunque son simplificados al máximo para poder ser entendidos rápidamente por la audiencia que no posea estudios en física, matemáticas o ingeniería. También aparecen referencias cómicas a series de culto (Star Trek,X-Files, Firefly, Doctor Who, Star Wars, Stargate, X-Men, Battlestar Galactica, o Babylon 5), videoconsolas y videojuegos (PS3, Wii, Xbox, Halo, Rock Band, World of Warcraft, Age of Conan, Super Mario 64, Red Dead Redemption o Grand Theft Auto), cómics de DC (Batman, Superman, Aquaman, Linterna Verde y Mujer Maravilla) y de Marvel (Hulk, Wolverine,Thor, Iron Man y Spider-Man), Sistemas Operativos (Windows Vista, Windows 7, Linux) y redes sociales (Facebook, MySpace o Twitter) y YouTube.
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